A travers ses éditions successives (1687, 1713 puis 1726), cet ouvrage a apporté les fondements théoriques d’une mécanique rationnelle et d’un système du monde et cela à partir de l’unification de la science du mouvement par la notion de force héritée de Galilée, Descartes, Huygens, et de l’énonciation de la loi de la gravitation universelle - la force qui s’exerce entre les planètes qui composent le monde est une attraction proportionnelle au produit de leur masse et inversement proportionnelle au carré de la distance qui les sépare.
Newton a ainsi unifié tous les phénomènes physiques en les soumettant aux mêmes lois et aux mêmes principes, parachevant la critique de la vision aristotélicienne déjà entreprise par les savants et philosophes des XVIème et XVIIème siècles; cette vision était fondée sur la dichotomie ontologique entre le monde terrestre, sublunaire, voué à la génération, au changement, à la corruption et au mouvement rectiligne (vers le bas pour les corps lourds et le haut pour les légers), et le monde supralunaire, parfait et immuable, lieu des mouvements circulaires uniformes des astres. Désormais, il n’y a plus cette séparation et le monde est soumis à une même physique, à une même mécanique rationnelle.

  Dans le premier de ses 3 Livres qui forment les Principia, rédigés «géométriquement», Newton traite mathématiquement des questions qui ont trait au mouvement indépendamment de la résistance exercée par les milieux sur les corps. Le second livre étudie principalement les mouvements des corps confrontés aux milieux résistants. C’est dans le troisième livre, consacré au «Système du Monde», que Newton, s’appuyant sur les résultats mathématiques des deux premiers livres, unifie à travers la loi de la gravitation universelle aussi bien les phénomènes célestes - mouvements des planètes, de leurs satellites et des comètes - que terrestres - mouvements des marées, forme de la terre ...
«J’ai donné dans les livres précédents, écrit Newton dans une note liminaire à ce dernier livre, les principes de la philosophie naturelle, et je les ai traités plutôt en mathématicien qu’en physicien, car les vérités mathématiques peuvent servir de base à plusieurs recherches philosophiques, telles que les lois du mouvement et des forces motrices.[...] Il me reste à expliquer par les mêmes principes mathématiques le système général du monde.»

  Newton propose alors l’énoncé de quatre règles «qu’il faut suivre dans l’étude de la philosophie naturelle», puis une rubrique relative à différents phénomènes étudiés, allant du mouvement des satellites de Jupiter à celui de la Lune; enfin, il avance un ensemble de propositions qui vont mettre en relation tout le travail mathématique des livres précédents et les phénomènes qu’il vient de définir en faisant intervenir les notions de force et de mouvement.
  Ainsi, la proposition 2 démontre-t-elle que «les forces, par lesquelles les planètes primaires sont perpétuellement retirées des mouvements rectilignes et sont retenues sur leurs orbites, sont dirigées vers le soleil et sont inversement comme les carrés des distances de leurs lieux au centre du soleil» ; et la 6 que «tous les corps gravitent vers chaque planète; et sur la même planète quelconque, leurs poids, à égale distance du centre, sont proportionnels à la quantité de matière que chacun d’eux contient. »
  Mais surtout la proposition 7 énonce la loi de la gravitation universelle:
«La gravité appartient à tous les corps, et elle est proportionnelle à la quantité de matière que chaque corps contient.   On a prouvé ci-dessus que toutes les planètes gravitent mutuellement les unes vers les autres; que la gravité vers une planète quelconque, considérée à part, est réciproquement comme le carré de la distance au centre de cette planète; et que par conséquent (Prop. 69 Livre 1 et ses Cor.) la gravité dans toutes les planètes est proportionnelle à leur quantité de matière.
  Mais comme toutes les parties d’une planète quelconque A pèsent sur une autre planète quelconque B, que la gravité d’une partie quelconque est à la gravité du tout, comme la matière de la partie est à la matière totale, et que, par la troisième loi du mouvement, l’action et la réaction sont toujours égales; la planète B gravitera à son tour vers toutes les parties de la planète A, et sa gravité vers une partie quelconque sera à sa gravité vers toute la planète, comme la matière de cette partie à la matière totale.»

  C’est surtout le célèbre « scholie général », introduit dans l’édition de 1713 et qui clôt le livre III des Principia, qui peut être considéré comme le fondement du théisme expérimental, puisqu’il ouvre la philosophie naturelle sur des perspectives théologiques et métaphysiques :
«Cet admirable arrangement du soleil, des planètes et des comètes, ne peut être que l’ouvrage d’un être tout-puissant et intelligent. Et si chaque étoile fixe est le centre d’un système semblable au nôtre, il est certain que, tout portant l’empreinte d’un même dessein, tout doit être soumis à un seul et même Etre: car la lumière que le soleil et les étoiles fixes se renvoient mutuellement est de même nature. De plus, on voit que Celui qui a arrangé cet Univers, a mis les étoiles fixes à une distance immense les unes des autres, de peur que ces globes ne tombassent les uns sur les autres par la force de leur gravité.
  Cet Etre infini gouverne tout, non comme l’âme du monde, mais comme le Seigneur de toutes choses. Et à cause de cet empire, le Seigneur-Dieu s’appelle Panokratos, c’est-à-dire le Seigneur universel ... Le vrai Dieu est un Dieu vivant, intelligent, et puissant; il est au-dessus de tout et entièrement parfait. Il est éternel et infini, tout-puissant et omniscient, c’est-à-dire qu’il dure depuis l’éternité passée et dans l’éternité à venir, et qu’il est présent partout dans l’espace infini: il régit tout; et il connaît tout ce qui est et tout ce qui peut être.»